生产疫苗,国家主权问题

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通过 拉奎尔·德·利马·卡玛戈·佐丹奴, 雷纳托·曼奇尼误入歧途, 罗伯托·德·坎波斯·佐丹奴, 特蕾莎·克里斯蒂娜·赞吉罗拉米 & 薇薇安·迈莫尼 贡萨尔维斯*

为什么我们不能在疫苗生产和更广泛的生物制药方面实现自给自足?

2021 年 XNUMX 月,我们继续遗憾地目睹我们历史上最大的健康危机。 众所周知,巴西拥有全球独一无二的疫苗接种结构,已经在其他场合进行过测试,即国家免疫计划 (PNI)[I]的,插入统一健康系统,SUS。 然而,启动这台机器的一个不可或缺的要求是疫苗的可用性。

我们在 Bio-Manguinhos/Fundação Oswaldo Cruz 和 Instituto Butantan 这两个公共机构以及全国其他较小的机构中为免疫生物学的工业生产建立了大型园区,这两个公共机构是巴西人民的骄傲。 然而,在这场大流行中,我们发现自己依赖进口活性药物成分 (API)[II] 甚至是已经配制好的产品,只能在巴西装瓶。 尽管事实上我们在各大学和公共机构也有基础研究卓越中心,有能力为这种疫苗开发不同的解决方案。

这些小组的工作今天仍在继续,但将这些建议转化为可用的产品来对抗 COVID-19 将需要比大多数现有疫苗和目前在全球进行临床试验的 100 多种候选疫苗更长的时间。 在我们撰写本文时,没有任何主要由巴西开发或采用国家技术开发的疫苗处于 III 期临床试验阶段。 因此,我们受制于不稳定且因此效率低下的政策以及其他国家在国外获得疫苗的生产能力。

为什么我们不能在疫苗生产和更广泛的生物制药方面实现自给自足? 如何解决这个国家安全问题? 我们采访了几位参与巴西生物药物开发和生产的参与者,以了解这种情况,从本文末尾的致谢中可以看出。 他们的贡献对这种反思是无价的。 然而,接下来的想法完全是作者的责任,他们试图横向看待这个问题,从工程和工业生产过程的角度整合它的多个方面。 我们认为,以此为 ABC 的 GT-Vaccines 已经开展的辩论做出贡献。[III]

为使用国家技术生产疫苗制定国家政策无疑将取决于解决问题各个方面的复杂政治决策。 在这里,我们提出一些我们理解为结构化的话题:垂直生产链的概念; 监管问题; 资金问题,包括积极利用政府购买力(卫生部,MS/SUS); 生物制药技术转让,如生产发展伙伴关系 (PDP) 计划所提议[IV]; 拥有大量高素质人才的问题。 这些想法总结如下。

巩固生产链作为国家政策

过去曾尝试在巴西建立疫苗自给自足,例如国家免疫生物学自给自足计划 (PASNI)[V]. 然而,直到今天,我们还没有能够实现一个基于国家技术的集成系统,能够主导从基础科学到工业技术的整个弧线。 相反,近几十年来,技术转让方法变得越来越占主导地位(现在 Butantan 和 FioCruz 的抗 SARS-COV-2 疫苗就是这种情况)。 因此,面临着一些瓶颈,但我们认为,克服这些瓶颈的最好办法是系统地思考问题:有必要巩固科学、技术、创新和工业生产体系,基于州政策(不仅是政府政策)与有助于完成这项任务的经济部门保持一致并结合在一起。

疫苗生产需要一个复杂的结构,从为免疫剂开发新建议的基础科学团体到大型工业单位。 这个链条需要存在于国内,尽管从长远来看,在国外承包服务和进口投入可能会继续发生。

这个链条的第一个环节是高素质的生物技术研究团队 在硅片 分子生物学、测试计划和分析 体内. 在这方面,巴西的大学和公共研究机构经过数十年的努力已经具备了重要的能力。 这里的问题是资金,用于维持这些群体并扩大其数量。

不幸的是,今天我们国家的情况非常糟糕[六],他们的快速克服对于我们不失去这一知识遗产至关重要。

然而,这些组需要链接到链的顺序。 基础研究必须与工业过程的发展和改进相结合,这将允许生产规模的增加。 换句话说,我们认为抗原发现和生物过程工程之间缺乏联系。 有必要设计一个大规模的生产过程,从 上游 (输入的准备、细胞库的维护,以及许多其他操作),通过生物反应器(从含胚卵到动物细胞培养),到 下游 (活性成分分离纯化、制剂稳定、佐剂选择、疫苗灌装)。 同时,必须从流程的第一个概念开始就对技术经济可行性(以及环境影响,为什么不呢?)进行分析。 这种表述现在很少或根本不存在,但可以在必要时在交互式过程中返回到开发的初始阶段,以提高产量、稳定性、质量和成本效益。 这包括过程和分子生物学人员之间的反馈,最终甚至“回到绘图板”重新制作克隆以满足对工业 API 处理很重要的特性。 这些元素是世界上生产药品和疫苗的公司日常生活的一部分。 目前正在使用或将在短时间内获得批准的几种针对 SARS-CoV-2 的疫苗起源于与生物技术公司结盟的大型制药公司,这并非巧合,它们对这些阶段的综合看法使技术发展取得了快速进步.

此外,在进入工业流程之前,必须在良好生产规范的条件下生产用于临床试验的批次,这是一个必不可少的中间步骤,要求生物流程已经确定,以便可以在专门建造和建造的实验室中实施。以高成本运营,使用可靠的质量环境,并要求对过程验证和分析测试进行投资[七].

国际经验表明,需要将其中的几个阶段与多个代理人联系起来。 通常不是最终制作人单独执行它们。 承包制造服务(CMO,用于制造承包组织)和研究服务(CRO,研究承包组织)是该领域的常见做法。 因此,国家政策必须包括对此类国家公司的核心化的刺激。

另一方面,生产本身需要的投入和服务在很大程度上可以由中小型公司提供,包括 初创公司 e 分拆. 例如,在政府通过政府合同中的国家参与条款的鼓励下,可以与这些公司签订服务和产品合同。 分析测试、高度专业化的投入(如树脂、膜、试剂),更不用说设备(生产设备和分析设备)如今基本上都是进口的,这种情况需要逐渐改变。 我们认为这里的一个主要障碍可能是拥有合格的人员。 有必要为我们在公立大学培训的教职员工营造一个有吸引力的环境——而这些教职员工很多时候都很难在市场上找到工作。 我们需要吸引人才,包括在国外寻求机会的巴西男男女女,以及合格的外国专业人士。

一项刺激和资助团体和公司开展工程的政府计划,也许是受 PDP 经验启发的概念——但我们重申,作为一项国家政策,我们要保证连续性(没有司法中断)——可以成为帮助填补这一空白的解决方案。 这方面已经有综合经验,例如,可以纳入为小型高科技公司融资的 PIPE-FAPESP 计划。 主要是在这种环境下,巴西拥有开发创新技术平台的最佳机会,为应对我们面临的挑战的国家解决方案的提出和快速发展提供了可能性。 如果该国甚至拥有一个快速发展的疫苗研发技术平台,多年前的寨卡病毒爆发会是什么样子? 显然,COVID-19 大流行这一全球问题的规模为我们提供了一个机会来面对国外生产的疫苗的情况,而寨卡病毒的爆发并没有发生这种情况,该情况仅限于拉丁美洲国家,对各国的风险很小全球北方。 牛津疫苗清楚地说明了国家政策在这种情况下产生的差异。 多年来,英国政府一直向该大学注入研究资金以开发平台。 结果在实践中得到了体现,英国成为首批针对 COVID-19 疫苗接种覆盖率较高的国家之一。

生产链的最后一环是工业单位。 我们认为,一致的政策应该基于我们在公共机构中已有的生产结构。 显然,也可以鼓励私营部门的替代方案,作为重要的支持。 同样,技术转让肯定会继续下去,但不能将其污名化为替代解决方案,尽管它不应成为国家发展的障碍。[八]. 但我们捍卫我们自治的支持将以 Butantan 和 FioCruz 等公共机构为骨干。 但是,必须修改这些机构的治理。 当然,它的研究实验室需要得到支持和扩展(作为链中第一个环节的一部分,已经提到)。 但生产还有另一个范围,需要管理的敏捷性和灵活性。 举个例子,Bio-Manguinhos 现在是 Oswaldo Cruz 基金会的 8666 个技术科学单位之一。 这意味着需要遵守管理公共部门采购的第 93/8666 号招标法。 Butantan 基金会也有类似的情况。 这些债券必须解开。 经营一家为 8666 服务的工厂成为一项艰巨的技能和适应性练习。 例如,需要在采购和工程投标方面投入大量精力,可以专注于改进流程和产品。 而且往往会带来非常糟糕的结果。 该行业的部分悲惨轶事是以最低价格购买手套,由于它们不断存在缺陷,迫使技术人员重叠使用其中的两个。 或者以最低价格承包需要高度专业化的工程,违背承包商和未来用户的意愿,导致与建筑商有“非正式联系”的公司赢得了投标,这些建筑商已经因未交付类似产品而被起诉在规格范围内工作。 需要通过重新制定立法来克服但丁式的情况。 正如将第 XNUMX 号法律用于大学和公共机构的研究活动毫无意义一样,将其用于工业采购也毫无意义。 进口研究材料的过程也是如此。 需要对法律框架进行紧急改革。 对于项目和竞争力来说,有时需要等待数月才能获得一种基本的研究试剂,这是致命的。

另一方面,公共机构的行政结构,至少在生产部门方面,需要改变。 已经有行业社区成熟的提案,例如将 Bio-Manguinhos 转型为上市公司[九],完全由国家控制。 这种讨论迫切需要加深。

监管问题

这是一个非常敏感的问题。 Anvisa 无疑在保证向民众提供的产品质量方面发挥着至关重要的作用,没有人可以为可能不利于这一使命的放宽标准辩护。 另一方面,我们认为,尊重这些标准,该机构的行动也应该是国家政策的一部分亲国家疫苗。 需要以系统的方式看待这项政策,它的每个部分都与其他部分相互关联。 这里有几点可以分析和改进。 一个例子是已经使用类似产品的实验室和生产单位的认证过程,可以有一个快速通道。

另一方面,该机构工作人员的资质是出了名的。 但是,国外有机构自己拥有研究实验室的模式。 当没有卓越的实验室时,包括方法学的开发,自然倾向于采用保守的标准。 不可否认,中央国家机构(大型制药公司总部)对这些标准“提高标准”的政策可能是寡头垄断企业的秘密控制策略[X]. 因此,Anvisa 的技术人员进行前沿研究对于确保我们的主权产业政策至关重要,同时批判性地考虑其他国家机构的要求。 这个提议肯定需要几十年的时间才能巩固。 最初,与巴西大学/研究所卓越中心实验室的合作协议和国外实习是不可或缺的,但从中期来看,Anvisa 角色的这种变化,从本质上的监督机构转变为制定分析和评估标准,可能是该国的一个非常重要的差异化因素。

这整个问题涉及“为人民谋利益”与发展民族工业之间的明显对立。 当今世界最大的投入供应国,例如印度和中国,都曾面临此类挑战。 具有生物技术传统但处于西方制药工业轴心之外的国家每天都面临着这些问题( 大制药公司),如古巴和俄罗斯。 与这些国家的合作协议,也在这一领域,可能具有很大的价值。 巴西的一种可能性是在国家科学界的参与下组建某种科学委员会来整合监管政策。

资金问题

为生产疫苗——或者更笼统地说,生物制药——的国家公园提供资金显然是一个关键点,并且将是国家的责任。 BNDES 在 PDP 建设方面已有丰富的历史,该计划将国家私营公司与外国公司、通过 Bio-Manguinhos、Butantan、Tecpar 与公共部门以及与卫生部签订技术转让协议,用于生产生物制药. 这种部门之间的衔接经验对于此处概述的计划的建设和融资非常重要。 但是,当政府发生变化时,PDP 的连续性会遇到很大的困难——因此制定州计划而不是政府计划很重要。

该框架的一个关键点是政府采购的作用。 SUS 是药物和免疫生物学的主要买家。 因此,政府的购买力是所有这些建设的经济支持的核心要素。 从公共账户的角度和自由经济学的观点来看,以最低价格作为其唯一目标的概念显然可能更可取。 但是,有必要了解,该系统的可持续性取决于联盟。 保证以公平的价格购买本国产品,无论尝试如何 反倾销 由外国生产商制造,是使自给自足提案稳定的要素[XI]. 已经出现了卫生部没有这项政策导致本土企业倒闭的情况——一个臭名昭著的例子就是国家重组胰岛素。 今天,同样的不安全感可能笼罩在 PDP 公司的空气中。 这个错误不能再犯了; 需要政府提供资金来巩固疫苗等复杂领域。 其中一种融资形式是公平价格的购买担保。 如何构建透明高效的定价体系? 再一次,在技术和科学界、行政和立法权的机构代表、有组织的民间社会的参与下,在委员会中公开此类决定可能是解决这一关键问题的有趣方式。

临床试验的筹划和执行已经在全国范围内占主导地位,其融资是另一个重点。 初始阶段的测试,甚至可能是第一阶段的测试,也可以得到 FINEP/CNPq 和 FAP 等研究资助机构的支持,而第二和第三阶段的国家资金来源可能来自 BNDES,并最终来自 FINEP。

合格的人

坚持拥有来自最不同领域的关键数量的科学家、技术人员和研究人员在这个横向行业中互动的重要性是多余的。 从医学领域到制药领域,从工程学到统计学,从生物化学到生物信息学。 我们在巴西有相当数量的本科生和研究生培训中心,但我们观察到其中许多人并不在专注于人类健康的工业生物技术公司工作。

除了巩固这些培训中心外,还需要扩大培训中心,深化交流项目,回流人才,吸引海外人才。 石头的道路是众所周知的,但缺乏一致的政策,几十年来,促进这些框架的发展。 国家免疫生物学产业整合计划的实施将在这个方向上起到刺激作用,包括新的高科技公司的成核,这些公司的存在可能是提交给该计划的提案中的一项要求。

最后,我们相信大危机可以产生大机遇。 在经历了我们历史上充满挫折的悲惨时期之后,巴西的再工业化可以而且应该包括高科技领域,以及社会环境正确的生产系统。 我们的期望是,在全国范围内宣传将生物制药生产园区纳入这一再工业化进程的重要性,这是一个可以坚持可持续生产理念的部门,不仅为巴西生产疫苗,还为出口,特别是拉丁美洲的邻国生产疫苗,对于全球南方国家和未来整个地球。 一起梦想的梦想,谁知道有一天会成为现实。

PS 作者非常感谢备受尊敬的专家在漫长的采访中给予我们的关注。 显然,这里提出的想法完全由作者负责,但这些同事的贡献极大地丰富了我们对该主题的看法。 因此,我们感谢Dr. Antonio Barbosa,Bio-Manguinhos; 教授乔治·卡利尔,FM-USP; 教授Leda Castilho,Coppe-UFRJ; 博士Luciano Vilela,Biomm; 博士Pedro Palmeira,制药和生物技术公司顾问; 博士Thiago Mares Guia,Bionovis。

*拉奎尔·德·利马·卡玛戈·佐丹奴 是UFSCar化学工程系的高级教授。

*雷纳托·曼奇尼误入歧途 是布坦坦研究所的一名科学研究人员。

*罗伯托·德·坎波斯·佐丹奴 是UFSCar化学工程系的高级教授。

*特蕾莎·克里斯蒂娜·赞吉罗拉米 是UFSCar化学工程系的高级教授。

*薇薇安·迈莫尼·贡萨尔维斯 是布坦坦研究所的一名科学研究人员。

笔记


[I]的 PNI 创建于 1973 年,因此甚至早于根据 1988 年宪法创建 SUS,并迅速并入该宪法。 该计划多年来取得了巨大成就,例如 1975 年的全国脑膜炎球菌性脑膜炎疫苗接种运动在圣保罗大都会地区仅四天就为 9 万人接种了疫苗,巴西消灭了脊髓灰质炎,其最后一个案例是在 1989 年登记的。

[II] 药物活性成分是药物产品的基本物质; 就病毒疫苗而言,它是经过工业规模生产和纯化后的分子、无活性病毒、减毒病毒或病毒载体。

[III] 巴西疫苗。 巴西科学院工作组。 2021 年 XNUMX 月。可在:http://www.abc.org.br/

[IV] 生产发展伙伴关系 (PDP) 是产业政策机制的一部分,旨在扩大 SUS 获得战略性和/或高成本药物的机会,促进国家发展以降低进口成本。 卫生部与私人实验室签署协议,将生产技术转让给公共实验室。 在转让期间,政府保证私人实验室的独家购买权。 期末,公共实验室成为技术持有者,成为SUS的生产商和供应商。

[V] PASNI创建于1986年,当时巴西正面临免疫生物制品生产的巨大危机。 该计划允许恢复公共机构,目的是到 1990 年使该国独立生产血清和疫苗,投资于设备购置、设施改造和生产流程现代化(Ibañez、Wen、Fernandes。Self-足够的免疫生物学生产和 Butantan 研究所生物技术中心的创建。php?script=sci_arttext&pid=S2007-3&lng=en)。

[六] 自 2004 年以来 CAPES、CNPq 和 FNDCT 的研发支出大幅增加,13 年达到略高于 2015 亿雷亚尔后,支持巴西科学技术研究的联邦预算执行估计在 2 年骤降至略高于 2020 亿雷亚尔2000 年,回到低于 2000 年的数值(Koller, P. Federal investments in research and development: estimates for the period 2020-56, Technical Note 11058, Diset-Ipea。可在:http://repositorio .ipea.gov.br/bitstream/9656/1/56/NT_20_Diset_Investimentos%20federais%20em%20pesquisa%20e%XNUMXdesenvolvimento.pdf)

[七] 从某种意义上说,问题是缺乏具有良好制造规范条件的生产场所,而没有考虑在此之前有必要开发生产过程(除了上述 ABC,注释 4,另见 https://www12.senado.leg.br/noticias/infomaterias/2021/02/vacinas-brasileiras-lutam-para-ir-alem-da-pesquisa-basica)

[八] 一方面,如果技术转让是更快满足 PNI 的一种选择,因为在此过程中首先进口瓶装然后散装的产品,另一方面,完成转让和投资的时间必须根据将相同资源用于本地技术开发的可能性仔细评估资源。 此外,完成转让的时间不能太长,以至于最终技术或产品已经过时。

[九] 该提案在 Silva、Soares、De La Veja、Lacerda 中有详细说明。 公共管理创新:Bio-Manguinhos 公司的建设,阿雷格里港:Bookman,2017 年。

[X] 大公司不断采用灵敏度更高的方法或设备,通常投资高,不一定与产品质量相关,因为例如检测出 0,1% 或多或少的杂质不会产生影响关于产品的有效性。 因此,大公司最终迫使监管机构采用只有他们才能遵守的越来越严格的标准。

[XI] 1995 年,进口乙型肝炎疫苗每剂 8,00 美元。 那一年,拉丁美洲生产的第一个重组疫苗巴西乙型肝炎疫苗开始在 USP 的健康中心进行测试,大约五年后,进口疫苗的价格降至 0,50 美元,而生产国家疫苗的估计成本为 0,35 美元(Cerqueira Leite RC,Tendências/Debates,Folha de São Paulo,11 年 2001 月 XNUMX 日)

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